臧爱华医生的科普号

因家人在MD Anderson学习，我也来到休斯顿小住了一段时间，在休斯顿医疗中心，有不少从中国各地到这里来就诊的中国人，我仅选择2个病例来论证我这篇文章的内容。例1，女，51岁，非湖北省祖籍。宫颈癌术后1年余，肺转移，来到美国治疗，用的化疗方案是卡铂＋紫杉醇＋贝伐单抗，已经做了3个周期，每做一个周期化疗需要人民币十几万，（尚不计算其它费用及吃住用的费用），三个周期化疗后复查，肺转移病灶有缩小，现在已经开始做第四个周期化疗。我在散步的时候，经常看见这位女士在不停地走路，一圈又一圈，当得知我是一位退休的肿瘤科医生，她主动告知我病情。我听了以后感觉很惊讶，我问她：你用的这个方案，和国内用药一模一样，在国内你的住院费、检查费、治疗费以及卡铂紫杉醇都是公费医疗、医保、新农合报销范围，只有贝伐单抗目前在宫颈癌还属于自费项目，（2018年已经大幅度降价），你为什么要花巨额资金举家到这人生地不熟的地方来用国内常规可以进行的治疗呢？她说：听说有一个肺转移的病人在这里治好了，活了十多年了。我又问她：是中介告诉你的吗？回答：是的。她在国内居住的地方，没有大医院，听说这里有一个肺转移的病人治好了，于是决定卖了房子到美国来治疗。她对当地的饮食不习惯，严重的便秘，泻药都不管用，必须每天不停地走。有一天傍晚我看见她还在走，她告诉我说，昨天吃了牛肉，又便秘了，“哎，其实我已经没有力气了，双腿也没有劲，但是今天到现在还没有大便，几天后又要做化疗，大便会更干结”。尽管我已经退休，但是，仍然非常非常同情肿瘤病人，我对她们当地的医疗资源不熟悉，也帮不了忙，只能告诉她一些减轻便秘的方法并默默为她的治疗效果祈祷。例2，女，17岁，非湖北省祖籍。头颈部肿瘤合并肺转移，大量胸腔积液。已经胸腔置管，每天2000ml以上的引流液，胸水控制不好，家里的钱已经用光，一周后房租到期，已经没有钱续缴，想乘飞机回国，在胸腔引流管没有拔出之前，航空公司不同意上飞机。最让人揪心的是，女孩的父母普通话说不好，一句英语都不会，在这里所有的沟通都必须与小女孩自己面对面进行。女孩的一般状况尚好，除了每天要引流胸水以外，精神、食欲、行动都无障碍。各位看官，你们说，怎么办？一问：难道出国前没有人告知，这种病到了这一期任何一个国家任何一家医院都不能治愈？回答：没有人说过。（我猜测医师一定告诉过女孩的父母亲，因为女孩太优秀，父母亲不愿意放弃）；二问：能否请一个同学远程担任翻译，有些问题告知父母，不要女孩自己来面对？回答：同学们都在准备高考，不便打扰。三问：如果我能控制这个女孩的胸水，我能否来治疗？回答：现在是在美国，你没有行医资格。四问：你最大的愿望是什么？回答：一个名牌首饰。……最后在多方爱心人氏的帮助下，女孩带着胸腔引流管乘飞机回到了祖国。写了这些，心里已经很不舒服了，又好像回到了我当医生的时候，面对疑难病例但又看到的是对生命充满的渴望。不继续了，就此打住。我曾经作为局外人，在旁边听到过中介与病人家属的沟通，可以百分之百的说，那一位中介不是医疗人士。我知道中国强大了，中国人有钱；我也知道介绍病人到海外就医是一门新兴产业；我更知道海外有许多值得我们学习的地方。但是，请听听肿瘤专科医生的感言：要能够重复出现的结果才是科学，不要只听某一个病人身上发生的故事。如果当地没有大医院，可以到省城的大医院去咨询；如果是为了参加新药免费临床试验，可以到海外，（先要了解清楚哪个国家哪家医院有名额，有的试验我们中国本身就参与其中）；如果家里经济很宽裕，不会因病致贫，可以选择在任何一个满意的地方就医，包括海外；如果英语沟通没有问题，生活饮食习惯差别不大，在国外生活和在国内生活一样从容自如，可以选择在任何一个满意的地方就医，包括美国。

2018年8月22日1、一线化疗作用的回顾化疗作为一种细胞毒药物对肺癌的治疗由来已久，但是确定其治疗非小细胞肺癌的地位是在1995年英国医学杂志报道了包括52个随机试验的9387例晚期非小细胞肺癌的资料的Meta分析后确定的。分析发现，化疗与最佳支持治疗相比明显延长了晚期非小细胞肺癌的生存，这种延长只在以顺铂为基础的联合方案中才得以体现。随着第三代新药长春瑞滨、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨、培美曲赛的相继出现，不管是治疗的疗效还是毒副反应的下降都明显优于一二代药，故此，第三代新药和铂类药二联化疗方案成为晚期非小细胞肺癌的标准治疗。以后的多个大型III期随机研究发现不同的三代新药和铂类药联合化疗比较，疗效和总生存均无明显差异，中位生存多为8-10个月，1年生存率为35-40%。化疗在晚期非小细胞肺癌的治疗进入了一个平台期。2007年世界肺癌大会上Scagliotti报道了迄今为止最大样本量的III期随机对照试验，在1725例晚期非小细胞肺癌病人中比较培美曲赛＋顺铂和吉西他滨＋顺铂的疗效。该试验是第一个预设不同组织学类型分析的III期研究。在总体疗效一致的情况下，在非鳞癌中，培美曲赛＋顺铂疗效明显好于吉西他滨＋顺铂，而在鳞癌中，吉西他滨＋顺铂疗效明显好于培美曲赛＋顺铂，证实了不同组织学类型的非小细胞肺癌对不同药物疗效上的差异。基础研究显示这种疗效的差异和肿瘤组织的胸甘酸合成酶TS的表达有关，TS表达低则疗效好，反之则相反。之后还有很多研究，证实了非小细胞肺癌是一种病病，而不是一个病，同病要异治。美国E4599和中国BEYOND研究证实，A+化疗显著改善了化疗的PFS和OS。E4599，PFS，6.2 vs 4.5月，HR=0.66,p<0.001；OS，12.3 vs 10.3月，HR 0.79,p=0.003。Beyond，PFS，9.2 vs 6.5月，HR 0.40，p<0.001；OS，24.3 vs 17.7月，HR 0.68，p=0.0154。2、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向治疗的崛起靶向治疗对于晚期非小细胞肺癌的研究始于本世纪初，最具曙光的两个试验是：吉非替尼和安慰剂对照的ISEL试验；厄洛替尼和安慰剂对照的BR-21试验，这两项试验结果发现在亚洲人、女性、不吸烟、腺癌的人群中疗效明显高于其他人群。IPASS研究是一项比较吉非替尼和含铂双药方案在肺腺癌中疗效的III期临床试验，该研究的重要性在于在对该试验分子标志物的回顾性分析，结果显示，在EGFR突变阳性的肺癌患者中接受吉非替尼治疗的中位PFS为9.5个月，显著优于化疗组的6.3个月；而在EGFR野生型患者中，吉非替尼明显差于化疗（1.5个月与5,5个月，HR＝2,85,P<0.001），该项研究首次提出了EGFR突变状态是肺腺癌患者对TKIs疗效的预测因子，奠定了肺癌靶向治疗要做基因检测的基石。之后进一步研究迅速拨开迷雾见真容，发现在东方人、女性、腺癌、不吸烟的病人中，EGFR突变率明显高于其他人群，而90以上的突变为EGFR基因19外显子缺失性突变和21外显子的点突变，而这两处的突变正好是TKI疗效预测的关键突变。再之后，基因检测作为一个新兴医疗产业迅速崛起，临床医生在确定是不是肺癌以后，还要确定是鳞癌还是非鳞癌？在确定是非鳞癌以后，还要做基因检测，确定有无EGFR突变或ALK的阳性表达等。3、现有的靶向药物3.1第一代EGFR-TKIs吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼3.2第二代EGFR-TKIs阿法替尼（2992）、达克替尼（299804）、等3.3第三代EGFR-TKIs奥西替尼（AZD9291）、CO-1686、HM61713、4002、3759等。3.4ALK抑制剂第一代：克唑替尼，2011年问世。第二代：阿来替尼，2015年12月FDA批准上市，2018年8月已经在中国获批上市。第三代：PF-06463922，Lorlatinib，4、2018年ASCO会上我们了解到有关一线治疗的III期研究4.1Abstract No.9004达克替尼对比吉非替尼一线治疗晚期非小细胞肺癌(ARCHER 1050研究)最终总生存分析（Dacomitinib(daco)versus gefitinib(gef)for first-line treatment of advancedNSCLC(ARCHER 1050):Final overall survival(OS)analysis.）ARCHER 1050 III期研究将达克替尼和吉非替尼作为EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗方案进行比较，并报告无进展生存(PFS)2显著改善。ARCHER 1050 III期研究共入组452例EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者，无脑转移，未接受过系统治疗，PS＝0-1，随机分为试验组达克替尼45mg一日一次，对照组是非替尼250mg一日一次。结果：达克替尼治疗组的PFS是14.7月，较对照组PFS 9.2月延长，p<0.0001，OS 34.1月vs 26.8月，在不同种族类型、EGFR突变类型均具有生存优势。二代耐药后三代TKI治疗的中位OS达36.7月。结论：RCHER 1050研究是第一项不同代TKI头对头比较取得OS获益的3期研究。达克替尼在PFS，OS完胜一代TKI，达克替尼可能成为EGFR突变NSCLC一线治疗的又一选择。1050研究虽未纳入CNS转移患者，二代、一代两组发生CNS转移分别为1例和11例，提示达克替尼可以减少CNS转移发生，对减少CNS转移的疗效需要针对性研究证实。4.2Abstract No.9005吉非替尼单药对比吉非替尼/卡铂/培美曲塞联合治疗初治的EGFR突变晚期非小细胞肺癌(NEJ009)Phase III Study Comparing Gefitinib Monotherapy to Combination Therapy with Gefitinib,Carboplatin,and Pemetrexed for Untreated Patients with Advanced Non-small Cell Lung Cancer with EGFR Mutations(NEJ009)该试验于2011年10月－2014年9月，纳入日本47个中心345例IIIB，IV期非鳞NSCLC，EGFR突变的患者，随机分为TKI联合治疗组吉非替尼（每天），培美曲赛＋卡铂（4-6周期，q21d），之后用吉非替尼（每天），培美曲赛（q21d），重复至疾病进展；TKI单药组用吉非替尼（每天）进展后用含铂方案化疗。结果：TKI联合组的客观缓解率、中位无进展生存期（PFS1）显著优于TKI单药组，OS在TKI联合组52.2月，TKI单药组是38.8月。结论：与吉非替尼单药治疗相比，吉非替尼联合铂类双药化疗获得PFS和OS显著延长，PFS可能是OS较好的替代指标4.3Abstract No.9006对比贝伐珠单抗联合厄洛替尼与厄洛替尼治疗初治的EGFR敏感突变型NSCLC的III期研究：NEJ026（Phase III study comparing bevacizumab plus erlotinib to erlotinib in patients with untreated NSCLC harboring activating EGFR‐mutations:NEJ 026）该试验入组314例非鳞状细胞NSCLC，EGFR突变，无症状中枢神经系统转移的IIIB/IV期患者，随机分为BE联合治疗组，贝伐单抗15mg/kg q3w，＋厄洛替尼150mg qd，出现疾病进展后用铂类＋培美曲赛治疗，随后用培美曲赛维持治疗；E单药治疗组厄洛替尼150mg qd，出现疾病进展后用铂类＋培美曲赛治疗＋贝伐单抗，随后用培美曲赛＋贝伐单抗维持治疗。结果：截止2017年9月21日PFS的中期分析，在BE联合治疗组PFS 16,9月，在E单药治疗组PFS13.3月，不论是19位点还是21L858R点突变，BE联合治疗组显著延长了PFS。结论：NEJ026是首个报告的A+T一线治疗NSCLC的3期研究。NEJ026进一步证实了JO25567研究中A+T治疗可获得PFS的改善，提示A+T能够延缓疾病进展，延缓耐药，但PFS的获益如何转为生存最终获益，期待OS的结果。5.4Abstract No.9043阿来替尼对比克唑替尼治疗初治ALK＋NSCLC全球III期研究ALEX疗效及安全性数据更新（Updated efficacy and safety data from the global phase III ALEX study of alectinib versus crizotinib in untreated advanced ALK+NSCLC）该试验入组了303例未接受过治疗，经IHC检测确诊的ALK＋的IIIB／IV期NSCLC患者，随机分为阿来替尼600mg一日两次和克唑替尼250mg一日两次，直至PD、无法耐受的副作用、退出研究或死亡。两组均有中枢神经系统转移的患者，入组患者具有可比性，組间均衡。结果：PFS阿来替尼组34.8月，克唑替尼组10.9月，不论有无中枢神经系统的转移，阿来替尼都显著延长了患者的PFS。缓解持续时间阿来替尼是组33.1月，克唑替尼组是11.1月，耐受性良好。结论：ALEX研究数据证实，阿来替尼组研究者评估的中位PFS达到34.8个月，显著优于克唑替尼组（HR 0.43），无论基线是否存在脑转移，阿来替尼疗效均显著优于克唑替尼，阿来替尼组较克唑替尼组疾病缓解程度更高，表现在缓解持续时间更长，且缓解深度更高。5、小结非小细胞肺癌的一线化疗以第三代化疗药联合铂类为标准治疗方案。分子靶向治疗在具有驱动基因的晚期非小细胞肺癌患者的治疗中取得显著疗效，一代、二代、三代TKIs如雨后春笋般不断涌现，改变了晚期非小细胞肺癌的诊断及治疗模式，EGFR突变患者，中位生存时间3-4年。ALK阳性患者，5年中位生存率50%。2018年ASCO又展示了几个新的一线治疗的III期临床研究，挑战了前期的标准治疗，树立了新的更高的标杆，有理由相信将有更多晚期非小细胞肺癌患者长期生存成为事实。参考文献：略

患者提问：疾病:子宫内膜癌术后，结肠癌术后病情描述:2018年2月做了子宫全切扩大根治术，术后病检报告有淋巴结转移及右卵巢转移。术后用了两个疗程化疗紫杉醇和奈达铂。2018年4月26做了右半结肠根治术，术后出现神经源性膀胱，现已经可以自行排尿。6月14号在医院做了一个疗程化疗，用了顺铂和氟尿嘧啶，出现短暂窦性心动过缓。现在大便次数多，不成型，入睡困难，心跳快，出虚汗，白细胞3.4。轻度贫血希望提供的帮助:这种是双源癌还是转移的癌？什么样的化疗方案更对症？能不能吃靶向药？有没有可以不化疗也可以起到化疗作用？湖北省肿瘤医院肿瘤内科臧爱华回复：你好，上午已经进行了电话咨询，我答应你用文字表述，以免因为电话中听和记录不够准确，给你造成困惑。首先，你姐姐这是一例同时性重复癌，暂且分为同时发生的子宫癌和右半结肠癌，都已有淋巴结转移，子宫癌手术后的病检报告还有右侧卵巢转移。因此都是需要进行术后的抗肿瘤治疗。但是子宫癌和结肠癌的术后治疗方案不同，用的化疗药也相差很远。第二，如果你姐姐只是子宫癌，还需要区分子宫内膜病变和子宫颈病变是用一元论解释，还是本身就是子宫内膜癌和子宫颈癌是互不相关的病变，因为从病检报告上来看，子宫内膜的病变与子宫颈的病变间隔2.2cm，且没有移行或侵润的情况，从免疫组化的结果来看，似乎是两个互不相关的疾病，也就是说，子宫内膜癌与子宫颈癌也要区分是单发癌转移还是双原发癌。第三：什么叫同时性重复癌？什么叫异时性重复癌？是以发病的时间来区分，第一个癌与第二个癌之间相隔6个月以上，称为异时性重复癌，治疗按照肿瘤发生的先后顺序来进行，在治疗顺序及治疗方法都比同时性重复癌容易掌握。你姐姐这是同时性重复癌。目前先治疗哪一个肿瘤确实需要商榷。第四：建议：1、再请病理科会诊，看看淋巴结的转移有无交叉情况。比方说，右半结肠癌手术后发现有4个淋巴结转移，如果转移的淋巴结是来源于子宫癌，并非结肠癌的转移，那么，你姐姐就不需要接受结肠癌术后的辅助化疗。这种可能性不大，因为淋巴引流区域是不同的，但是有时候罕见跨越性转移，还是再麻烦病理科医生看一看，关键是要请病理科医生看一看，是不是Lynch综合征，这关系到你们这一个家庭。建议：2、肝脏要做个核磁共振检查，确定肝脏没有问题。第五：如果会诊及肝脏MRI检查的结果与你们提供的病史资料诊断与分期是一致的，下一步治疗建议：1、子宫肿瘤已经行子宫全切扩大根治术，已经做个两个周期的紫杉醇＋奈达铂化疗，已经做了4000CGY的放疗，下一步还需要补充放疗剂量。2、右半结肠癌术后病检有4个淋巴结有转移，这是需要进行术后辅助化疗，按照III期结肠癌术后辅助化疗的方案进行。（不要用顺铂）。至于治疗顺序，请按照当地医生的安排进行。3、子宫内膜病变及子宫颈病变的免疫组化结果都有ER、PR的阳性表达，在不做化疗不做放疗以后，可以考虑内分泌治疗。我所做的事情是帮助你们理清了病史资料和治疗思路，回答了你的关于重复癌的困惑。你们的治疗还是要以当地医生的意见为主。谢谢你的提问，一个少见的疑难病例。

L先生是一位肺癌手术后的病人，按照手术时的分期，术后不需要进行辅助化疗，以定期复查为主。几年过去了，L先生一切感觉正常，只是从2017年4月份开始，查血时，癌胚抗原开始慢慢升高，先是几个单位，后是几十个单位，2018年3月已经上升到1000多单位。相关的影像学检查没有提示肿瘤的明显进展，纤维支气管镜、胃镜、肠镜都做了，没有发现明显的占位性病变，L先生本人也没有任何不适的症状，这癌胚抗原进行性增高是什么原因？困扰着病人及家属，多家医院就诊没有结果，更困扰着医生，医生多次阅片，发现胸腔内有包裹性积液，较前稍有增加，于是在B超胸水定位后，行胸穿术，抽出的胸液送病理检查和基因检测，明确了诊断和治疗方案，找到了癌胚抗原增高的原因。通过治疗，L先生的胸水已经消失，癌胚抗原迅速下降。今天我们一起来讨论两个问题：1、癌胚抗原的特异性不强，为什么肿瘤病人手术后要常规复查癌胚抗原？先科普一下什么是癌胚抗原？癌胚抗原（Carcinoembryanic Antigen CEA）是一组由16基因编码组成的糖蛋白，分子量为180KD，其中碳水化合物占45%~60%，蛋白质部分由单链多态组成，它是胚胎发展过程中产生的抗原之一，出生后显著下降， 是在1965年由Gold和Freeman等首先从大肠癌中发现，现在研究发现除了在胚胎性肿瘤组织以外，在成人结肠、直肠、胃、肺、乳腺、卵巢等癌组织中均有表达，因此癌胚抗原是一个广谱肿瘤标志物，它在多种肿瘤组织中有表达，但是特异性不强，不能用于确诊某种肿瘤的依据，临床上主要用于对肿瘤进程的监测、疗效的判断及预后进行评估。再说一说要临床上检查癌胚抗原的意义癌胚抗原的增高与降低与肿瘤的复发转移及治疗的疗效有一定的相关性。当肿瘤进展，影像学也许还没有反应出占位性病变时，癌胚抗原可以先于影像学的改变出现改变，当治疗有效，癌胚抗原可以先于影像学的改变出现下降，所以要动态观察癌胚抗原的变化。必须强调，由于癌胚抗原的特异性不强，灵敏度不高，在发现癌胚抗原增高的情况下，必须结合影像学及病理检查做出判断。不能仅凭癌胚抗原增高就诊断癌症复发或转移，或者说不能单凭癌胚抗原增高就更改治疗方案。在许多普通慢性疾病，癌胚抗原也会增高，如肝炎、肝硬化、阻塞性黄疸、胆道梗阻、肺结核胸膜炎、结核性腹膜炎、慢性支气管炎及肝肾功能不全时，均有一过性升高。据文献报道，消化道系统炎症病人癌胚抗原阳性率在7%~20%，当疾病恢复，癌胚抗原能恢复到正常水平。如果癌胚抗原进行性增高又没有可以解释的疾病一定要高度关注是否有肿瘤。2、癌胚抗原正常是否一定没有肿瘤复发或转移？癌胚抗原在多种肿瘤及良性疾病中均有表达，属于非特异性肿瘤标志物检查，有部分肿瘤完全没有癌胚抗原的表达，不能仅靠检查癌胚抗原来了解是否肿瘤复发或转移。医学文献报道，在大肠癌病人中，癌胚抗原阳性表达率高，可高达70%，也就是说，至少有30%的大肠癌病人癌胚抗原检查是正常范围，单靠癌胚抗原检查不能反映病情进程，要定期进行影像学检查或相关部位镜检+病理检查。

肠道神经内分泌肿瘤手术后该怎么办？我用具体病例来回答这个问题。病例1、某男性病人，40岁，肠镜检查发现直肠有一个息肉，小于1cm，内镜下手术切除，病理检查报告：神经内分泌癌，G1，侵及黏膜下层。问题：A、是否需要进行根治性手术？B、是否需要进行术后化疗？C、还需要做什么检查？D、多长时间到医院来检查？E、需要用什么药来预防复发？答：先需要做直肠盆腔的MRI检查，做肠镜检查。再决定后续治疗与否。如果盆腔MRI检查发现肿瘤侵及肌层或有淋巴结转移，都需要进行根治性切除手术。检查结果未发现肿瘤的其它征象，肠镜检查见直肠黏膜光滑，未见任何黏膜缺损。该病人的肿瘤局限于直肠黏膜下，在内镜下已经进行了手术，不需要再做任何手术，不需要进行术后任何辅助化疗或生物治疗。目前认为，所有神经内分泌肿瘤都是具有恶性潜能的一类肿瘤，所以应该进行长期医学随访。但是，病人到医院来检查的间隔时间不必太短，可以拉开检查间隔时间，术后3-6个月检查一次，以后可以一年一次，至少7年。但是在此期间有任何大便的异常要随时到医院来检查。就像预防大肠癌的发生一样，不要依靠任何药物，更不要相信保健品，主要是多吃蔬菜和水果，食物多样化，保持大便通畅。病例2，我上周在门诊收治的一个病人。男性，51岁，结肠肝曲肿瘤手术后，当地医院病理诊断：结肠癌，腺癌、神经内分泌癌侵及黏膜下层。家属也是问下一步治疗。病人的儿子问我：侵及黏膜下层还需要后续治疗吗？我的回答和处理是：请我院病理科专家会诊，结果是结肠癌腺癌侵及胰腺组织，神经内分泌癌，G1，侵及黏膜下层。该病人现在的诊断是结肠癌术后，T4N0M0，（腺癌、神经内分泌癌G1）治疗按照结肠腺癌术后进行。该病人家属没有任何疑问，办理了住院手续，现在已经开始治疗。病例3，某女性病人，54岁，结肠肿瘤、肝脏肿瘤同时手术后1月余，术后病理诊断是神经内分泌肿瘤，G3，肿瘤侵及浆膜层。该病人术后常规进行各项检查，未发现其它部位有肿瘤的影像学表现。建议该患者术后按照神经内分泌肿瘤进行化疗。因时间的关系，我不再一一举例。归纳如下：1、肠道神经内分泌肿瘤手术后要到肿瘤专科进行治疗，要请有经验的病理医生会诊。2、肠道神经内分泌肿瘤非手术治疗方式与肠道腺癌不一样。除化疗药物以外，还要根据病人的具体情况选择应用其它药物，3、肠道神经内分泌肿瘤又细分为G1、G2、G3期，内科处理原则不同。4、肠道神经内分泌肿瘤都是具有恶性潜能的一类肿瘤，应该长期医学随访，不同部位、不同类型、不同分期、不同治疗方法的的随访要求不同。本文系臧爱华医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

最近两个月已碰到好几个病友在门诊向我咨询：肠道神经内分泌肿瘤是不是癌症？手术后需要化疗吗？我今天先来讲讲什么是神经内分泌肿瘤？如果我们穿越时间隧道回到30年前，或者我们在图书馆里翻看30年前的医学书籍，很难找到一个确切的回答，一个相近似的词语就是类癌。早在1838年由Merling介绍阑尾肿瘤时提到类癌，Langhans于1867年初步描述了类癌的病理，直到1907年，Oberndorfer首先提出类癌这一名词，Oberndorfer是这样描述的：在胃肠道有一种上皮性肿瘤，结构较单一，侵袭行为比普通癌要低，故认为是一种类似于癌症的良性肿瘤，命名为类癌（Karzinoide Tumoren, carcinoid, tumor），后来临床资料证明这种认识是错误的，Oberndorfer本人在1929年也修正了原来的观点，承认这类肿瘤也是恶性肿瘤，也会发生转移。在此，我再插入一点肿瘤学知识，良性肿瘤与恶性肿瘤的主要区别。良性肿瘤也是呈三维生长，也不受身体机能的控制，手术后也可能复发，也可以长的很大，但是区别在于良性肿瘤不具有侵袭性，也就是不会转移。而恶性肿瘤具有侵袭性，即使在原发肿瘤不大的时候，已经发生了转移，一旦转移了，就很难赶尽杀绝，这是大家对恶性肿瘤恐慌的原因所在。神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms, NENs）是一类较为罕见的起源于神经内分泌细胞的异质性肿瘤。可合成、分泌、储存多种生物活性胺、小分子多肽或激素等，具有不同的临床表现，好发于胃肠道及胰腺。以往由于本病发病率不高、临床表现各异、疾病的命名、分期等不统一，因此人们对神经内分泌肿瘤的认识不足，也缺乏有效的治疗手段。近年来，神经内分泌肿瘤的发病率显著升高。最新流行病学调查显示，在欧美发达国家，目前已是发病率仅次于结直肠腺癌的居第二位的胃肠道肿瘤。我国近年来关于肠道神经内分泌肿瘤的报道也逐渐增多，但尚缺乏完整的统计数据。结直肠是神经内分泌肿瘤的好发部位，但目前对结直肠神经内分泌肿瘤的认识仍不完善。随着结肠镜筛查以及诊断性活检的广泛推广，预计结直肠神经内分泌肿瘤的检出率将越来越多。由于神经内分泌肿瘤可产生5-羟色胺代谢产物或多种激素等，人们将其分为功能性和非功能性两大类。功能性神经内分泌肿瘤主要表现为肿瘤分泌的激素或肽类物质所引起的各种临床症状，如皮肤潮红、腹泻、哮喘、低血糖、难治性溃疡、糖尿病等。非功能性神经内分泌肿瘤主要表现为非特异性的消化道症状或肿瘤局部压迫症状，即虽然在血或尿中检测到激素或多肽水平升高，但无相关症状，即使有肿瘤压迫引起的如进行性吞咽困难、腹痛、腹泻等症状，仍认为是非功能性的。神经内分泌肿瘤的诊断主要取决于病理检查，怀疑肠道神经内分泌肿瘤的病友一定要经病理确诊。目前常用免疫组织化学（Immunohostochemistry，IHC）染色来确定NEN的神经内分泌分化程度和特殊类型多肽激素及生物活性胺的表达。组织标本常来源于手术、内镜下活检以及超声引导下肝脏穿刺活检。标志物常采取突触素（synaptophysin，Syn）和CgA。其他指标如神经元特异性稀醇酶（neuron-specific enolase，NSE）和CD56等在NENs中常呈阳性表达，但无特异性。特异性的染色，如5-HT（5-羟色胺）、胃泌素、胰岛素、胰高糖素可用于确定肿瘤类型，但由于激素的表达并不一定意味着会分泌，所以单纯免疫组化染色并不能确定NTE是功能性的。2010年新的WHO分级标准将NENs按照组织学和增殖活性分级，根据核分裂象数和（或）Ki-67阳性指数将NENs分为G1、G2、G3，见表1。表1 2010 WHO神经内分泌肿瘤分级分级核分裂象数（/10HPF）Ki-67指数（%）G1（低级别） 1 《2G2（中级别）2~20 3~20G3（高级别）>20 >20注：a：核分裂活跃区至少计数50个高倍视野；b：用MIBI抗体，在核标记最强的区域计数500~2000个细胞的阳性百分比。结直肠神经内分泌肿瘤的TNM分期见表2。表2 结直肠神经内分泌肿瘤的TNM分期T原发肿瘤TX原发肿瘤不能确定T0无原发肿瘤T1肿瘤侵及粘膜或粘膜下T1a 肿瘤直径《1cmT1b 肿瘤直径1-2cmT2肿瘤侵及粘膜肌层固有层或直径>2cmT3肿瘤侵及浆膜下层、结肠周和直肠周脂肪T4肿瘤侵犯其他器官/结构和/或穿透脏层腹膜N区域淋巴结NX区域淋巴结不能评估N0没有区域淋巴结转移N1区域淋巴结转移M远处转移MX远处转移不能评估M0没有远处转移M1远处转移完整的病理报告需包括：根据WHO分类的组织学类型，组织分化程度；G分期；TNM分期；外科切缘。病理诊断NEN必须行免疫组化检测神经内分泌肿瘤标志物的表达，包括突触素和CgA，Ki-67增殖指数等。预后不良因素包括：肿瘤直径>2cm、侵及肌层、血管侵犯、切缘阳性以及核分裂象数>2个/10HPF。神经内分泌肿瘤最有效的治疗方法是手术！对于已经有转移的病友，只要允许，也有必要进行手术切除，只是外科手术原则不尽相同。肠道神经内分泌肿瘤通常进展很慢，预后较好，5年总体生存率在80%以上，因此建议病人到医院的复查至少要坚持10年。对于病灶小于1cm的G1和G2，没有淋巴结转移、没有肌层侵犯的病人不需要太紧张，一般不需要常规随访。但是对于G3期，病灶小于1cm，或G1-G31期，病灶大小在1-2cm之间的病人，需要每年到医院进行肠镜检查。

24年前，（1993年），w先生患肺癌来我院住院治疗，经过纤维支气管镜检取材+病理诊断为左肺鳞癌，在我院经过化疗放疗，病情控制很好，之后每三个月、每六个月、每年、每两年来院复查，病情稳定，左肺鳞癌放疗化疗后，病情稳定，24年过去了，W先生一直很平静、很愉快地生活。2017年五一节之前，W先生的女儿急匆匆地到病房来找我，说她爸爸的病情反复了，在外院做CT检查出现了骨转移，说完眼泪止不住往下流。我安慰了女儿，并且安排好W先生住院进一步检查治疗。24年了，左肺鳞癌的癌细胞还没有死亡吗？恶性细胞潜伏了24年，今年因为什么复活了？肿瘤细胞的潜伏期到底有多长时间？W先生在夫人的陪伴下，走进了病房，我对他进行了仔细问诊及体检。他不咳嗽，没有明显骨痛，只是有时有点发热，体温37.5°,没有其它异常不适，体检：一般情况好，KPS=100分，表浅淋巴结未及，心肺腹部检查无异常，骨骼没有压痛。必须做穿刺活检！取得病理诊断！这是原来的鳞癌细胞潜伏后激活？还是第二原发癌？我倾向后者。PET/CT检查的结果支持原发癌骨转移，报告：左肺门及邻近左侧胸膜增厚，未见代谢异常，结合病史，考虑放疗后改变。双侧多根肋骨、双侧髂骨及左侧股骨上端见骨质破坏影，代谢增高，考虑骨转移。其它部位没有肿瘤性病变。一定要做穿刺活检！要在PET/CT结果的基础上做穿刺！在CT室医生精心定位操作下，顺利取出病变部位的骨骼组织，病检结果出人意料。病检结果是：浆细胞骨髓瘤！！！这不是原来的肿瘤细胞潜伏后复燃，而是第二原发肿瘤！这不是常见的实体瘤，而是血液系统肿瘤。如果不做穿刺，没有病理诊断；如果不穿骨骼只穿肺部；如果只是按照影像学检查，按照24年前的诊断进行治疗，只怕是越错越远。病理诊断是我们临床医生的指路明灯！

当乳腺癌的内分泌治疗与糖尿病的内分泌治疗相撞时，谁干扰谁？病人问：是糖尿病病人，在服用降糖内分泌治疗药；现在又要口服乳腺癌内分泌治疗药，两种内分泌药物能一起吃吗？医生答：同时服用，没有关系。病人又问：乳腺癌的内分泌治疗是否会干扰糖尿病的内分泌治疗？糖尿病的内分泌治疗药是否会影响乳腺癌内分泌治疗的效果？医生答：互不相关，互不干扰。病人再问：网上说，乳腺癌的病人同时患有糖尿病，治疗效果很差，预后很不好，乳腺癌的医生不管糖尿病，糖尿病的医生不懂乳腺癌。我是病人我担心！当糖尿病的内分泌治疗与乳腺癌的内分泌治疗相撞时，谁干扰谁？医生答：糖尿病是一种常见的与代谢有关的内分泌疾病，分为原发性和继发性两类，原发性糖尿病占绝大多数，有遗传倾向，其基本病理生理为绝对或相对胰岛素分泌不足和胰升糖素活性增高所引起的代谢紊乱。继发性糖尿病是指由于已知的原发病所致的慢性高血糖状态，一般而言，在原发疾病得到根治后，继发性糖尿病可以痊愈。糖尿病治疗是饮食、运动及内分泌药物治疗相结合，目的是将血糖维持在基本正常水平。只要血糖控制好，预后会改善。乳腺癌的内分泌治疗是针对雌激素受体或孕激素受体，用雌激素受体或孕激素受体的类似物（药物）来与雌激素或孕激素受体竞争性结合，从而阻断雌激素或孕激素对受体的作用。有一种激素叫雌激素，与女性发育美貌有关。在含有雌激素细胞的胞浆内有一种能与雌激素相结合的蛋白质，称为雌激素受体，当细胞发生恶变时，这种受体有的保留下来有的云消雾散。如果某个乳腺肿瘤组织细胞仍然保留雌激素受体，其功能仍受体内内分泌所调节，称为激素依赖性肿瘤，内分泌治疗有效，这是内分泌治疗的前提，也是病人的福音。雌激素受体是一种糖蛋白，具有特异性强、亲和力高和结合容量低3个特性，特异性强是指雌激素受体只能与雌激素及其类似物结合；亲和力强指结合后不易分离；结合容量低是指只要少量雌激素即可与受体达到饱和性结合，因此乳腺癌的内分泌治疗针对性很强，就像一把钥匙开一把锁的关系，隔壁李大爷家大门的钥匙绝对打不开你家保险柜的锁。同时乳腺癌内分泌治疗毒副反应小，对人体机能代谢干扰小，乳腺癌的内分泌治疗是干扰不了体内糖代谢或胰岛素的功能。所以同为内分泌治疗，却是谁也干扰不了谁。最后，强调一下，乳腺癌的病人又同时是糖尿病病人，两种药都要吃，互不干扰，两种病都强调控制体重体能锻炼，两种病都要定期看医生。本文系臧爱华医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

癌胚抗原增高就一定是患癌症了吗？半年前我在门诊，老王心急火燎地前来咨询，说话象放连珠炮，他告诉我，他已经几天没有睡好觉了，人也消瘦不少，看了两家医院，没有结果，他很着急。半年前，单位组织健康体检，老王参加了体检，其中，有一项血液检查是癌胚抗原，老王的结果是8.12u/L，高于正常值，体检结论是建议老王进一步检查。于是老王到某综合医院门诊，进行了CT、B超、胃镜、肠镜检查，没有发现肿瘤性病变，老王很着急，拿着这些结果，再到一家医院，门诊医生看见这些检查结果说，要他定期复查，没有再做其它检查。老王非常不能理解，癌胚抗原增高了，怎么就找不到肿瘤，他到底是长了肿瘤还是没有长肿瘤？他应该怎么办？我仔细看了老王的各项检查结果，除了癌胚抗原增高以外，没有做其它肿瘤标志物的检查，现有的影像学检查及胃镜、肠镜检查结果提示，老王患有胆囊炎、胆结石、慢性浅表性胃炎、肠息肉。确实没有发现肿瘤性病变。我告诉老王，现有的检查结果没有发现肿瘤性病变，应该以预防和治疗其它慢性良性疾病为主，定期复查，动态观察癌胚抗原的变化。老王非常差异地瞪大眼睛看着我说：我检查的癌胚抗原都增高了，这个结果你看见没有？没有肿瘤，癌胚抗原为什么会增高？我详细地给老王做了解释，半年过去了，上周老王到门诊来告诉我，他年底做了全面复查，仍然没有发现肿瘤性疾病，而且癌胚抗原已经降至正常范围。今天，我来讲一讲什么是癌胚抗原？癌胚抗原增高一定是长了恶性肿瘤吗？癌胚抗原正常就一定没有长肿瘤？什么是癌胚抗原？癌胚抗原（Carcinoembryanic Antigen CEA）是一组由16基因编码组成的糖蛋白，分子量为180KD，其中碳水化合物占45%~60%，蛋白质部分由单链多态组成，它是胚胎发展过程中产生的抗原之一，出生后显著下降， 是在1965年由Gold和Freeman等首先从大肠癌中发现，现在研究发现除了在胚胎性肿瘤组织以外，在成人结肠、直肠、胃、肺、乳腺、卵巢等癌组织中均有表达，因此癌胚抗原是一个广谱肿瘤标志物，它在多种肿瘤组织中有表达，特异性不强，不能用于确诊某种肿瘤的依据，临床上主要用于对肿瘤进程的监测、疗效的判断及预后进行评估。癌胚抗原增高一定是长了恶性肿瘤吗？在许多普通慢性疾病，癌胚抗原也会增高，如肝炎、肝硬化、阻塞性黄疸、胆道梗阻、肺结核、胸膜炎、结核性腹膜炎、慢性支气管炎及肝肾功能不全时，均有一过性升高。据文献报道，消化道系统炎症病人癌胚抗原阳性率在7%~20%，当疾病恢复，癌胚抗原能恢复到正常水平。由于癌胚抗原的特异性不强，灵敏度不高，在发现癌胚抗原增高的情况下，必须结合影像学及病理检查做出判断。不能仅凭癌胚抗原增高就诊断癌症。癌胚抗原正常就一定没有长肿瘤？癌胚抗原在多种肿瘤及良性疾病中均有表达，属于非特异性肿瘤标志物检查，有部分肿瘤完全没有癌胚抗原的表达，不能仅靠检查癌胚抗原来了解是否长肿瘤。医学文献报道，在大肠癌病人中，癌胚抗原阳性表达率高，可高达70%，也就是说，至少有30%的大肠癌病人癌胚抗原检查是正常范围，单靠癌胚抗原检查不能反映病情进程，要定期进行影像学检查或相关部位镜检+病理检查。小结：1、癌胚抗原是一种广谱性肿瘤标记物，具有特异性不强、灵敏度不高的特点，在发现癌胚抗原增高的情况下，必须结合影像学及病理检查做出判断，不能仅凭癌胚抗原增高就诊断癌症。在许多普通慢性疾病，癌胚抗原也会增高，需要进行相关检查排除肿瘤。2、癌胚抗原又是肿瘤科临床常用的检查标志物，在成人结肠、直肠、胃、肺、乳腺、卵巢等腺癌组织中均有表达，临床上主要用于对上述肿瘤进程的监测、疗效的判断及预后的评估，动态观察。3、癌胚抗原正常不等于没有长肿瘤。要以影像学检查及病理检查为主。本文系臧爱华医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

有病友问：II期中下段直肠癌，(T4N0M0)手术后，没有淋巴结转移，没有高危因素，手术后要不要化疗？我的回答：II期中下段直肠癌，（T4N0M0）手术后，不仅要进行化疗，还要进行局部放疗。病友又问：为什么？肿瘤不是都切掉了吗？不是说II期肠癌术后化疗获益不大吗？我今天来给大家讲讲II期大肠癌术后的治疗。1、肠癌的解剖。肠癌包括大肠癌和小肠癌，小肠分为十二指肠、空肠、回肠，大肠分为结肠和直肠。结肠从近端开始，分别为盲肠、升结肠、横结肠、降结肠和乙状结肠。人体消化系统的最后一部分就是直肠，长约12-15cm，与乙状结肠相接，起于第3骶椎水平，向下延续，终止于盆隔，与齿状线为界与肛管相连。我们常说的直肠癌不包括肛管肿瘤，因为病理类型和治疗方法都不同。今天主要说说II期结肠癌与II期直肠癌的异同。2、II期结肠癌与II期直肠癌相同点。2.1 分期方式相同。II期结肠癌与II期直肠癌都是指T3-T4，N0，M0，只有肿瘤的侵及深度，没有淋巴结转移、没有远处转移。2.2 都需要进行微卫星不稳定状态检测。研究发现，在结肠癌和直肠癌患者中，微卫星不稳定状态（MSI）与患者预后相关，高频微卫星不稳定（MSI-H）患者预后较好；同时，MSI检测还可以帮助区分患者是Lynch综合征还是散发性结直肠癌。Lynch综合征是一种与遗传有关的疾病，是一种常染色体显性遗传性病，几乎所有的Lynch综合征表现为高频MSI，确诊Lynch综合征，还要进一步做Hmlh1启动子甲基化检测及BRAF基因检测。2.3 术后辅助化疗用药相同。II期结肠癌与II期直肠癌术后辅助化疗选择用药只能用5氟尿嘧啶类药或+/-奥沙利铂。目前不建议用伊立替康，也不建议使用任何靶向治疗药物。2.4 术后化疗开始时间及化疗疗程相同。II期结肠癌与II期直肠癌术后开始化疗的时间都是在术后4-6周，不要超过8周，有文献报道，术后辅助化疗开始的时间超过8周，5年无复发生存率下降，预后不良，近期一项meta分析显示，辅助化疗每延迟4周，总生存率下降14%。II期结肠癌与II期直肠癌术后进行化疗的时间都是4-6个月，如果直肠癌术前进行过化疗，术前与术后化疗时间相加为6个月。3、II期结肠癌与II期直肠癌的不同点：3.1 解剖部位与组织结构不同。结肠是位于腹腔内的中空性器官，运动范围大，比邻关系简单，结肠的肠壁分为4层，从内向外分别为黏膜层、黏膜下层、肌层及浆膜层；直肠位于盆腔后部，生长部位狭小，前后比邻关系复杂，直肠在盆腔的位置与骶椎腹面关系密切，与骶椎有相同的弯曲度。中下段直肠癌的肠壁只有3层组织结构，从内向外分别为黏膜层、黏膜下层、肌层，肌层外是纤维脂肪组织，而没有完整的浆膜，尤其是下段直肠癌完全没有浆膜覆盖。3.2 出现复发或转移的方式不同，治疗目的不同。II期结肠癌术后5年OS是72-85%，出现远处转移多见，包括肝转移，如果能够手术，还可以再次追求治愈，术后辅助治疗以预防远处转移为主。由于直肠在盆腔的解剖位置限制，直肠与盆腔脏器间的间隙太小，直肠无浆膜包裹以及手术切除时因解剖难度而难以获得较宽的手术切缘等因素，直肠癌术后更趋于局部复发，其中，T3N0M0的患者术后复发率15-35%，T3~T4N+M0的患者术后复发率高达45-65%，因此预防局部复发是直肠癌治疗的目的之一。3.3 治疗原则不同。没有远处转移的结肠癌，一旦确诊，应该立即手术，手术后根据病检结果决定后续治疗。没有远处转移的直肠癌，术前推荐进行盆腔MRI检查，影像学诊断为T3~T4，N+，都应该进行术前新辅助放化疗，休息一段时间再进行根治性手术。3.4 术后治疗方法不同。II期结肠癌术后根据有无高危因素等决定术后辅助化疗，完全不考虑放疗。II期直肠癌术前如果没有进行新辅助放化疗，术后一定高度建议进行术后化疗+放疗，尤其是T4患者，以减少局部复发率。 湖北省肿瘤医院 臧爱华 2016年12月4日星期日本文系臧爱华医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。